Desde o momento da fundação da cidade do Rio de Janeiro, os jesuítas estiveram presentes, ficando responsáveis pela primeira igreja da cidade, construída na praia, entre os morros Cara de Cão e Pão de Açúcar, e dedicada a São Sebastião.

A primeira tentativa da Companhia de Jesus de estabelecer uma instituição de ensino na cidade data de 1567, com a abertura do Real Colégio de Jesus do Rio de Janeiro, no Morro do Castelo. O primeiro reitor da escola foi o Padre Manoel da Nóbrega, mas as atividades – voltadas principalmente para a catequese dos índios – cessaram em 1759, com a expulsão dos jesuítas do Brasil pelo governo de Portugal.

A Companhia de Jesus retornaria ao país em 1814, sem, no entanto, retomar o prédio no Morro do Castelo. De 1900 a 1902, na mesma casa onde viviam os padres, na Rua Senador Vergueiro, 35, no Flamengo, foi aberta uma pequena escola primária, que também preparava os meninos para a Primeira Comunhão.

Em julho de 1903, os padres se mudaram para o casarão da Rua São Clemente, 132, em Botafogo, onde começou a funcionar o Externato Santo Inácio, com apenas nove alunos e um professor, que os preparava para as provas de admissão ao Ginásio – equivalente à segunda fase do Ensino Fundamental. O padre Domingos de Meiss foi o primeiro reitor do Externato, que, dois anos mais tarde, já contava com 92 alunos. A procura excedeu as expectativas dos jesuítas – em 1909, já eram 267 jovens matriculados. No fim daquele ano, outras alas foram erguidas em torno do pátio, iniciando a construção do principal prédio do Colégio, imóvel tombado em 1990 devido a seu valor cultural e arquitetônico. O tombamento incluiu a casa vizinha, comprada da família Joppert, onde funcionou a Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio) entre 1940 e 1955.

Hoje, o Santo Inácio tem cerca de 4 mil alunos e se destaca entre as melhores instituições de ensino do país, não apenas pelos excelentes resultados em concursos de acesso às universidades. Inserida no compromisso com os preceitos inacianos está a formação integral dos alunos, que são incentivados a contribuir com projetos de evangelização e ação social. Entre essas ações, está a abertura, em 1968, dos cursos do turno da noite, voltado para jovens e adultos trabalhadores. Em 1979, devido à proximidade com a comunidade Santa Marta, o Colégio Santo Inácio levantou recursos para financiar a construção de creches e ambulatórios para o atendimento daquela população.